临床研究

Clinical research

临床研究

Clinical research

临床研究适应症: 特发性肺纤维化IPF、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管扩张(BE)

现阶段公司临床研究主要适应症特发性肺纤维化、慢性阻塞性肺病和支气管扩张等重大的肺部损伤性疾病。支气管扩张(BE)、慢性阻塞性肺病(COPD)、间质性肺病(ILD)等呼吸系统疾病的主要特点是疾病逐年进展、加重,往往持续数年,难以治愈,最终导致死亡。其中,特发性肺纤维化IPF又被称作特发性肺间质纤维化,是间质性肺病的一种特殊的严重类型,目前已被列入2018年国家卫生健康委员会等5部门联合制定的《第一批罕见病名录》。 IPF病变局限在肺脏,多发于50岁以上人群,临床表现为进行性呼吸困难。IPF的特征性组织病理学改变是普通型间质性肺炎。普通型间质性肺炎的病理改变具有两个典型特征:1)病变不均一,间质有炎症、纤维化、蜂窝样改变与正常肺组织、纤维母细胞灶交互出现;2)病变轻重不一,新老并存是诊断普通型间质性肺炎的重要依据。IPF的主要病变为纤维化,病变的程度及分布不一致,低倍显微镜下观察,同时可见瘢痕纤维化区域伴有蜂窝肺改变,和病变较轻甚至正常肺组织区域。这些组织病理改变通常以胸膜下和间隔旁肺实质为著。通常炎症较为轻微,可有少量淋巴细胞和浆细胞间质浸润,伴2型肺泡上皮细胞和细支气管上皮细胞增生。纤维化区域主要由致密的胶原纤维组成,可见散在分布的成纤维细胞灶。蜂窝肺区域由囊性纤维化的气腔组成,通常衬附着细支气管上皮细胞,腔内有粘液和炎症细胞填充。肺纤维化区域和蜂窝肺病变区域中,肺脏间质可见平滑肌增生。其肺部损伤持续进展,不可逆转。肺泡数量的缺乏导致肺部换气功能低下乃至丧失,从而导致患者机体缺氧、活动能力下降乃至死亡。因此IPF诊断后的平均生存期仅2.8年,死亡率高于大多数肿瘤。目前治疗IPF的传统方法主要是服用抗炎症药物和抗纤维化药物。目前在中国批准上市的IPF治疗药物有吡非尼酮(Pirfenidone)尼达尼布(Nintedanib)和乙酰半胱氨酸等。它们对于患者的肺功能下降有一定的延缓作用,但难以改善肺功能或逆转病程。目前针对IPF,除了开展全肺移植手术之外,全世界范围内都缺乏有效的常规治疗手段,根本的原因在于缺乏有效方法能够再生修复损伤的肺泡结构。基于干细胞移植的再生修复技术,是当下治疗IPF最有希望的方案。

 

   肺干细胞(支气管基底层细胞)移植治疗肺部损伤性疾病的原理

特发性肺纤维化IPF的发病机制主要与肺泡损伤修复失衡有关。IPF的病理改变多源于肺泡上皮细胞受损和异常修复,受损的肺泡上皮细胞一旦再生受阻,间质中的成纤维细胞将大量增生取而代之,这就是损伤部位常常可见大量的成纤维细胞灶的原因。成纤维细胞分泌胶原等纤维因子沉积在肺内,进一步加剧了肺泡的损伤,干扰正常呼吸功能,最终导致病人因呼吸衰竭而死亡。常规药物对于促进肺泡修复再生几乎没有效果,而支气管基底层细胞移植恰好是再生肺泡最有效的手段。自体细胞移植可以自然解决免疫排异问题。经气管镜移植的细胞会经支气管进入到肺泡区域,如果进入肺泡区域是健康完好的,那么移植的细胞将不会起到再生作用,而在一周内被迅速新陈代谢掉;如果进入的肺泡区域是受损的,那么受损区域的细胞因子炎症微环境将为移植的细胞增殖、迁移和分化创造有利的空间和条件。移植之后的支气管基底层细胞大约需要近1个月的时间来逐渐分化成为新的肺泡上皮细胞,并与其入口处的支气管结构自然吻合连通。与此同时移植的细胞通过分泌促血管生成因子,募集肺内的毛细血管迁移到新生肺泡旁边,重构血-气交换单元。根据粗略估计,IPF患者接受每5千万个支气管基底层细胞移植,可以再生出约2千万个有功能的肺泡。考虑到IPF患者残余的功能性肺泡仅1~2亿个,通过支气管基底层细胞移植可以将IPF患者的肺血-气交换功能提升10%~20%。从临床指标上来看,可表现为患者肺一氧化碳弥散量(DLCO)在细胞移植一个月后出现逐步回升。

除了再生出一型肺泡上皮细胞直接提升换气功能外,支气管基底层细胞在肺内还具有屏障作用(barrier)。肺实质出现损伤之后,常导致肺内组织液的生成和回流平衡失调,使大量组织液在很短时间内不能被肺淋巴和肺静脉系统吸收,从肺毛细血管内外渗,积聚在肺泡、肺间质和细小支气管内,从而造成肺通气与换气功能严重障碍。而无论是内源的还是移植的支气管基底层细胞,均可以在肺损伤部位形成紧密的上皮屏障,阻止血管渗漏,抑制肺水肿的发生,遏制成纤维细胞的增殖。此外,这一屏障还可以对外来微生物、理化因子和过敏源的侵入起防御作用。

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临床项目进展情况

       吉美瑞生专注于人体器官再生医学业务,在该领域居于全球行业领先地位。其核心产品REGEND001细胞制剂已被国家药监局受理,是全球首个针对呼吸系统疾病的自体干细胞产品。公司也是中国首个经国家卫健委、食药监局项目备案注册,准许开展干细胞临床研究的企业(注册号: CMR-20161214-1002);同时也是首批承接国家科技部重点研发计划"干细胞及转化研究"课题的企业。目前公司已通过ISO9001:2008质量管理体系认证,干细胞制剂通过中国计量认证(CMA)、中国合格评定委员会(CNAS)和 IAF 国际互认。吉美瑞生所有临床项目均严格遵照国家卫健委和药监局管理规定开展,并在美国国立卫生院ClinicalTrial全球数据库注册备案。吉美瑞生呼吸系统干细胞产品在全球范围内尚属独家,拥有完全自主知识产权。过去3年来,吉美瑞生已经与全国多家具有干细胞临床研究资质的三甲医院合作,在肺干细胞与再生医学领域开展了一系列的临床研究,涉及支气管扩张(BE)、慢性阻塞性肺病(COPD)、间质性肺病(ILD含IPF)等病症,取得了较好的阶段性成果。多数受试者治疗后其肺弥散功能显著改善,部分严重患者的肺CT影像呈现改善。临床研究成果发表在多个SCI国际学术期刊上,并入选2018年中国医药生物技术十大进展。

支气管基底层细胞仅用纤支镜刷检即可获取,并通过适当的方法被分离纯化并大量扩增。因此,支气管基底层细胞可来源于自体组织,解决了免疫排异的问题,而且无成瘤的风险,具有极高的安全性。这些特点使支气管基底层细胞作为新一代“种子”细胞在治疗一些机体无法自然修复的肺组织细胞损伤方面有着得天独厚的优势及良好的临床应用前景。目前即将启动的或者正在进行的合作临床研究医院主要有上海市东方医院、广州医科大学附属第一医院、上海交通大学医学院附属瑞金医院、上海复旦大学附属中山医院、北京协和医院等三甲医院呼吸科。有意加入的国内外受试者可及时关注这些医院的临床试验动态,提前前往就诊登记,做好入选临床试验的筛查、治疗准备。也可持续关注吉美瑞生网站及公众号上的受试者招募通告。

自体细胞移植治疗流程简图如下:

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