图：ACE2及各类型细胞特征标记基因在亚裔个体中表达情况
抗击疫情，基础研究也在推进，这个春节，上海同济大学医学院左为研究团队没有休息。在获悉中科院巴斯德所郝沛等学者及武汉病毒研究所石正丽团队的研究，接连将新型冠状病毒的受体基因指向血管紧张素转化酶2（ACE2）之后，团队连日利用高通量单细胞测序分析技术，研究了共计四万三千多个肺脏细胞，进一步发现80%ACE2受体主要在II型肺泡聚集。研究成果已在预印本网站科塔学术（bioRxiv）上发布（赵宇和赵子贤为论文共同第一作者），研究数据公开、程序代码开放，这支平均年龄只有28岁的年轻研究者团队希望通过数据共享和科研交流团结各方力量，争分夺秒为抗击疫情贡献力量。
“ACE2受体就是病毒进入人体‘大门’。搞清楚这个‘门’开在哪里、开了多大，对于防止感染具有重要意义。”研究团队整合分析了公开数据库中近两年来积累的肺脏单细胞测序数据，发现ACE2在0.64%的肺细胞中表达，且80%以上都集中表达于II型肺泡细胞；表达ACE2的II型肺泡占其总数量的1.4%。在其他细胞类型如I型肺泡、支气管上皮细胞、成纤维细胞、内皮细胞和巨噬细胞中零星可见。而且通过对基因功能的分析，研究者还发现，这1.4%的ACE2+ II型肺泡细胞还表达至少20多个与与病毒组装复制相关的功能基因。“利用近年兴起的高通量单细胞测序技术，我们可以把肺部的整体到细节都看清楚，就像用手机GPS和地图做寻宝游戏，这是多年前SARS研究时无法实现的。”左为说。
这些数据令研究团队相信，新型冠状病毒攻击的主要目标能够锁定II型肺泡。左为认为这与目前公开的一些临床观察相关联，例如此次冠状病毒肺炎少有“卡他”症状，或许正是因为病毒没有攻击上呼吸道（上呼吸道的分泌细胞和纤毛细胞只表达很少的受体ACE2）。
左为团队还比较了8例不同个体中ACE2的表达和分布情况。结果显示ACE2表达与个体的年龄和吸烟情况无明显相关性。但2例男性表达水平均高于其他6例女性，总体在三倍以上，在肺内的分布也更广泛。这与目前流行病学观察到的新型冠状病毒男性患者为女性数量的三倍大致吻合。此外，仅有一例亚裔（男性）标本的ACE2表达水平远高于其他所有人（包括非洲裔和白种人），在平均值的五倍以上。
左为也强调，这项研究仍有很多不足，仍需更多数据和实验进行验证，但这场“疾病之门”的细致探寻或将为预防、治疗及其他基础研究提供思路。“如果我们能人工合成ACE2蛋白，然后将它通过血管注入肺泡，理论上是可以‘以假乱真’干扰病毒，或者开发抑制ACE2的特异小分子干扰其功能，都能保护肺细胞上不被病毒侵扰。”
图：上海同济大学医学院左为研究团队负责人左为
记者： 结果显示ACE2在0.64%的肺细胞中表达0.64%看上去是个很小的数字，但ACE2表达的这些“易感”细胞又呈现出对疾病的“帮助”似乎非常巨大。如何帮助我们理解，人体存在这样的“病毒帮手”？
左为：这一点也是我最为迷惑的地方。只能说我们目前所知的还非常少，不太理解这类细胞是否具有特殊的生理功能。我推测，如果这一现象不是巧合的话，那可能意味着这些细胞本来是人类用于处理类似病毒物质的，例如体内产生的游离DNA或者RNA等。结果病毒“狡猾”地利用了这些细胞。SARS病毒和NL63冠状病毒毫无疑问应该也是利用这些细胞感染人体的。流感病毒则不同，它们有自己的受体和自己特定的靶细胞。
记者： 距离能够明确病毒靶细胞的结论还有多远，还需要什么样的工作？
左为：目前这个研究不足的地方还很多，我在论文里面也都提到了：首先我们只研究了8例样本，样本数肯定是比较少的。然而单细胞测序目前很贵，每一例要3~4万，所以如果自己做大样本，成本和时间要求都太高了。其次我们主要看了RNA的表达情况，但RNA和真实蛋白表达不一定完全一致。另外，目前虽然各种证据均指向ACE2是新型冠状病毒的受体，但还有待动物实验的进一步证实，特别是通过ACE2敲除实验来证实其对于病毒感染是必需的。
记者： 团队春节不停工推进这项研究的初衷是什么？此前工作有何具体相关的内容为此次研究提供基础？
左为：看到钟南山院士讲话之后，我们马上意识到这可能是一场非常重大的公共卫生事件。后来看到武汉也封城了，身边好多医生朋友也上了疫区前线，我们觉得自己也应该做点什么，为国家出力。
我在清华念博士的时候跟着导师陈晔光院士研究SARS病毒和细胞信号转导的关系。在国外做H1N1流感病毒和肺再生修复相关的研究，回国以后则是专注于肺干细胞与再生修复研究。加上我们平时的研究和临床结合也非常紧密，所以对这一领域比较熟悉，也比较敏感。
很快中科院巴斯德所新型冠状病毒和SARS病毒的比对结果出来了，预测出受体是ACE2。我就马上跟学生说看一下单细胞测序数据里ACE2在哪里表达。因为高通量单细胞测序是最近两三年才兴起的一些新技术，可以一下子把整个肺里由整体到细节的情况都看得比较清楚。
记者： 有科学家提出了现阶段中国科学家积极攻关的意义，也指出共同抗击病毒，需要更多的数据共享和更高效的科研交流，对此您怎么看？
左为：我一直认为这次疫情不应该是中国自己在战斗，必须要和全世界科学家一起密切合作。全人类在这个问题上是命运共同体，病毒是不分国界的。
我们这次的工作就完全是基于国外科学家无私共享的单细胞测序数据而完成的。所以成果出来之后我们也没有按惯例投稿，而是直接挂到bioRxiv平台上公开所有数据，包括我们的程序代码也是可以提供给任何需要的人的。这样做的目的，是为了让需要的人第一时间可以看到论文，让大家可以齐心协力，抓紧每一分钟阻止病毒的继续蔓延。当然，正式投稿和同行评审（peer-review）也必不可缺，我们这个论文后续肯定还会有相应的改进更新。
最后，我想再多提一句。我们国内的科研方向和选题导向应该还是要借助这个时机引起全社会的高度重视。国家每年投入巨额资金来支持科研，不能只换来一篇又一篇发表在国外期刊上的论文。我们需要的，是真正实用的能提升一个国家综合实力，提升人民生活水平的科学发现和技术发明。同济老校长裴钢院士就反复多次指导我们，要求我们生物医学领域的研究要更多围绕临床问题，更多围绕药品研发来开展。这次疫情给了我们一个认真反思的机会。
